研究成果

要約：

イオン化可能な脂質ナノ粒子（iLNP）は、mRNAベースのワクチンや免疫療法のための強力なプラットフォームであるが、その固有の肝臓への親和性により、安全性と有効性の両方が損なわれている。送達されたmRNAによる標的外の肝臓でのタンパク質発現は安全性の懸念を引き起こし、また肝臓でのクリアランスが、標的臓器へのiLNPの効率的な送達を妨げている。本研究では、ナノ粒子が肝臓へ侵入するための主要な入り口である肝類洞内皮（LSE）壁をステルスコーティングすることで、マウスモデルにおいてこれらの課題に取り組んだ。具体的には、オリゴヌクレオチド送達試験で使用される臨床的に関連性の高い物質である、2本腕PEG（2-arm-PEG-oligocations）と結合したオリゴカチオンを用いて、バランスのとれた親和性でPEGをLSE壁に一時的に固定し、強固なコーティングとそれに続く段階的な胆道クリアランスを確保した。

このアプローチにより、全身または局所投与されたiLNP由来の肝臓におけるタンパク質発現が10倍以上減少した。重要なことに、この戦略により、ワクチンの主要な標的臓器である脾臓へのiLNPの蓄積が維持され、iLNPを肝臓から脾臓へと効果的に誘導することができた。その結果、ワクチンへの応用において、2アームPEGオリゴカチオンの事前投与により、肝臓における抗原発現に関連する懸念を最小限に抑えつつ、ワクチン接種の有効性を維持、あるいはさらに高めることができた。サイトカインmRNA療法、特に腫瘍内へのインターロイキン-12（IL-12）mRNA投与を伴う応用において、2アームPEGオリゴカチオンの全身への事前投与は、抗腫瘍効果を維持しつつ、標的外である肝臓でのIL-12発現およびそれに伴う全身的なIL-12曝露を効果的に低減した。これらの結果を総合すると、LSE-wallステルスコーティングは、iLNPベースのmRNAワクチンおよび免疫療法の安全性と有効性の両方を向上させるための汎用的な戦略であることが示されている。

https://doi.org/10.1021/acsnano.6c08403

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