研究成果

要旨：

膵管腺癌（PDAC）は線維性の腫瘍微小環境を特徴とし、これが薬剤送達を阻害し、ナノ医薬品の臨床応用成功を著しく制限している。コラーゲンIなどの細胞外マトリックスタンパク質の過剰分泌を介して線維化を促進する膵星細胞（PSC）のシグナル伝達を標的とすることは、この線維化バリアの克服に有用である可能性がある。AMPK関連キナーゼNUAK1/2は線維化促進因子として最近注目されているが、PSCにおいて線維化促進的役割を果たすかどうかは不明である。本研究では、患者由来PSCを用いてPDAC線維化障壁におけるNUAK1/2の関与を評価した。PDAC線維化の3次元細胞培養モデルを活用し、NUAK1/2標的化が、様々なサイズのデキストラン高分子、生理的に関連する高分子であるアルブミンとIgG、および臨床用ナノ医薬品であるドキシルとアブラキサンに対する透過性に及ぼす影響を調査した。NUAK1/2阻害は、トランスフォーミング成長因子β（TGFβ）やYAP（yes-associated protein）を含む既知経路とは独立したメカニズムを介し、コラーゲンIを減少させて高分子透過性を増強することが示された。アイソフォーム特異的ノックダウンにより、NUAK2の関与が主であることが実証された。メカニズム的には、NUAK2によるアクチンストレスファイバーの調節が重要であることが示された。これらの結果を総合すると、NUAK2がPSCにおける線維化シグナル伝達を促進し、PDACにおける高分子薬物送達を強化する標的となり得ることをin vitroで示している。